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31
2020
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01
科研快訊 | 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的研究進展（一）
1.小分子化學藥物的靶點發(fā)現(xiàn)及虛擬篩選
1.1 以2019-nCoV-3CL水解酶為靶標
2020年1月25日，饒子和/楊海濤團隊快速表達了2019-nCoV 3CL水解酶(Mpro)并獲得了高分辨率晶體結構(PDB ID：6LU7)。同日，中國科學院上海藥物研究所和上?？萍即髮W免疫化學研究所抗2019-nCoV病毒感染聯(lián)合應急攻關團隊報道了綜合利用虛擬篩選和酶學測試相結合的策略進行藥物篩選，發(fā)現(xiàn)了30種可能對2019-nCoV有治療作用的藥物、活性天然產物和中藥。候選藥物包括蛋白酶抑制劑茚地那韋(Indinavir)、沙奎那韋(Saquinavir)、洛匹那韋(Lopinavir)、卡非佐米(Carfilzomib)、利托那韋(ritonavir)等12種抗HIV藥物，2種抗呼吸道合胞病毒藥物，1種抗人巨噬病毒藥物，1種抗精神分裂癥藥物，1種免疫抑制劑以及2種其他類藥物;發(fā)現(xiàn)含有“二苯乙烯”結構的孟魯司特以及植物藥活性成分虎杖苷和脫氧土大黃苷與Mpro結合較好，可能對病毒有抑制作用;在前期抗SARS研究及計算機模擬基礎上發(fā)現(xiàn)老藥肉桂硫胺、環(huán)孢菌素A可能對2019-nCoV有效，其中肉桂硫胺是上世紀70年代用于抗精神分裂癥的藥物，對冠狀病毒3CL水解酶具有抑制作用，免疫抑制劑環(huán)孢菌素A可以阻止病毒的核衣殼蛋白與人的環(huán)孢親和素A相互結合，已有研究表明聯(lián)用干擾素和環(huán)孢菌素A能顯著抑制冠狀病毒在人類支氣管和肺部復制及造成的組織損傷。他們研究還發(fā)現(xiàn)，虎杖、山豆根等中藥材中可能含有抗2019-nCoV有效成分。(請參考：http://www.simm.cas.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html )
圖1. 2019-nCoV 3CL水解酶(Mpro)晶體結構
1.2 以2019-nCoV-PLP蛋白酶為靶標
研究表明，冠狀病毒nsp3編碼的木瓜樣蛋白酶(papain-like protease，PLP)在病毒基因組復制及逃避宿主抗病毒天然免疫中發(fā)揮重要作用，是冠狀病毒感染人類所必需的重要蛋白，也是藥物開發(fā)的良好靶點。2020年1月28日華中科技大學李華教授等組成的聯(lián)合攻關小組發(fā)現(xiàn)2019-nCoV蛋白序列中2019-nCoV-PLP序列與SARS-CoV-PLP具有86%的氨基酸同源性。因此，他們使用同源建模的方法模擬了2019-nCoV_PLP的蛋白質結構，明確了它的藥物結合口袋，運用基于蛋白質結構的計算機虛擬篩選方法，從化合物庫中篩選得到33個2019-nCoV_PLP的潛在抑制劑。(請參考：http://news.hust.edu.cn/info/1002/37436.htm )
圖2. 潛在的抑制劑與2019-nCoV_PLP結合示意圖。
1.3 以血管緊張素轉化酶ACE2為靶標
2020年1月21日，中國科學院上海巴斯德研究所郝沛研究員等合作于SCIENCE CHINA Life Sciences(《中國科學：生命科學》英文版)期刊在線發(fā)表的通訊文章使用計算機模擬的方法發(fā)現(xiàn)了，2019-nCoV的S-蛋白的受體結合結構域(RBD)與人血管緊張素轉化酶ACE2的結合作用較強。他們認為S-蛋白-ACE2結合通路可能是武漢新型冠狀病毒具有較高公共衛(wèi)生風險的原因之一。因此，ACE2也可能用于2019-nCoV的治療研究。(請參考：http://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/SCLS/doi/10.1007/s11427-020-1637-5?slug=fulltext)
圖3. 與人ACE2分子(品紅色帶)相互作用的2019-nCoV S-蛋白的結構模型。中圖：2019-nCoV S-蛋白(棕色帶)與SARS-nCoV S-蛋白(淺藍色帶)的結構重疊。左圖：顯示了該區(qū)域中S蛋白中的Arg426與ACE2中的Gln325 / Glu329之間的氫鍵相互作用。右圖：顯示了S蛋白中Tyr436與ACE2中Asp38 / Gln42之間氫鍵相互作用的區(qū)域。
2 已知藥物的使用
2.1 小分子藥物
2020年1月24日，武漢金銀潭醫(yī)院黃朝林根據2019年12月16日至2020年1月2日的41名患者的臨床數據發(fā)表文章報道了洛匹那韋/利托那韋片(Lopinavir/ritonavir，LPV/r，商品名：克力芝)聯(lián)合治療2019-nCoV感染的肺炎的隨機對照試驗。根據過往洛匹那韋/利托那韋片對SARS-CoV感染的患者有“實質性的臨床益處”的結果推測，這種療法可能對2019-nCoV感染的患者有效。[1](請參考：The Lancet 2020, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5)目前，國家衛(wèi)健委已將治療艾滋病藥物洛匹那韋/利托那韋片納入《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行版)》。
2020年1月27日，美國Science期刊刊登了一篇評論稱，由Gilead(吉利德制藥)開發(fā)的抗埃博拉病毒藥物Remdesivir (GS-5734)可能更適合冠狀病毒的治療。該藥物目前仍處于臨床階段，是一種病毒聚合酶的抑制劑。同時，他們也指出使用該類藥物與單克隆抗體聯(lián)合用藥的效果可能最佳。(請參考：https://www.sciencemag.org/news/2020/01/can-anti-hiv-combination-or-other-existing-drugs-outwit-new-coronavirus )
圖4. 近日報道的幾種對2019-nCoV可能有效的幾種藥物
2020年1月28日，武漢病毒研究所與軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所聯(lián)合報道了在細胞層面上對2019-nCoV有較好抑制作用的Remdesivir、氯喹(Chloroquine，Sigma-C6628)、利托那韋(Ritonavir)等三種已知藥物。(請參考：http://www.cas.cn/zt/sszt/kjgzbd/mtbd/202001/t20200129_4732980.shtml )
2.2 單克隆抗體
2020年1月28日，復旦大學應天雷等在bioRxiv在線發(fā)表的一篇文章中比對2019-nCoV和SARS-nCoV的S-蛋白的RBD相似度為73%，因此已發(fā)現(xiàn)的SARS-nCoV抗體可能可以用于治療2019-nCoV。他們通過比較多種SARS-nCoV單克隆抗體與2019-nCoV RBD結合的親和力，發(fā)現(xiàn)CR3022抗體具有明顯的結合，證明了這種抗體可能可以作為預防和治療2019-nCoV的候選藥物。[2](請參考：bioRxiv 2020，doi: https://doi.org/10.1101/2020.01.28.923011 )
圖5. (a)從其蛋白質BLAST序列進行的2019-nCoV穗狀糖蛋白的系統(tǒng)發(fā)育分析;(b)2019-nCoV RBD與SARS-CoV RBD特異性抗體(m396、80R和F26G19)結合的計算機模擬結構圖;(c)2019-nCoV RBD和SARS-CoV RBD的蛋白質序列比對，只顯示參與SARS-CoV特異性抗體相互作用的主要殘基;(d)比較計算機模擬的SARS-CoV-RBD和SARS-CoV-RBD特異性抗體的結合模式(第一行)和2019-nCoV-RBD和SARS-CoV-RBD特異性抗體的結合模式(第二行);(e)通過酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)確定單克隆抗體與2019-nCoV RBD的親和力。
3 疫苗研究進展
據新華社報道，美國醫(yī)學專家正與中國同行合作研發(fā)針對新型冠狀病毒的疫苗。美國休斯敦貝勒醫(yī)學院(Baylor College of Medicine)教授Peter Hotz通過電子郵件表示，貝勒醫(yī)學院正在與美國得克薩斯大學、美國紐約血液中心以及中國上海復旦大學合作開發(fā)疫苗。他表示，這是一項很好的國際合作，但疫苗研發(fā)需要時間。(請參考：http://m.xinhuanet.com/2020-01/23/c_1125497398.htm)
圖6. 疫苗制作時間周期
(圖片來源：https://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_vaccine_20090806/zh)
參考文獻
[1] C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu, Z. Cheng, T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao, H. Gao, L. Guo, J. Xie, G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. Cao, Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet 2020.
[2] X. Tian, C. Li, A. Huang, S. Xia, S. Lu, Z. Shi, L. Lu, S. Jiang, Z. Yang, Y. Wu, T. Ying, Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody. bioRxiv 2020.
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