■4月27日，武漢大學藍柯團隊在Nature上發(fā)表了題為“Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals”的文章。本文主要是關于新冠病毒在氣溶膠傳播方面的研究，研究的醫(yī)院和公共環(huán)境主要是武漢大學人民醫(yī)院東院重癥及普通病房、武昌方艙醫(yī)院病區(qū)及廁所、居民小區(qū)和超市等具有代表性的醫(yī)院及公共環(huán)境等。

研究結果表明，在通風的病區(qū)，空氣中病毒核酸濃度總體非常低。研究者將此歸因于有效的隔離和空氣交換效率高。而在沒有通風的患者使用的廁所，病毒核酸濃度則較高。作者還發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)護人員脫解防護裝備的地方，病毒核酸濃度尤其高，這意味著在防護裝備去除之后，含病毒的氣溶膠可以再次懸浮在空氣中。值得一提的是，在執(zhí)行嚴格的清潔消毒程序后，醫(yī)護人員區(qū)域內的新冠病毒核酸濃度下降為檢測不出的水平。

在醫(yī)院之外的公共區(qū)域，如居民住宅和超市，新冠病毒核酸濃度整體不高。但是，在兩個有大規(guī)模人群通過的地方，包括靠近上述其中一座醫(yī)院的室外空地，新冠病毒核酸濃度依然較高。作者認為，這些擁擠區(qū)域內的新冠病毒感染者可能促成了病毒氣溶膠的產生。

這項研究沒有調查空氣中的新冠病毒核酸是否可能具有傳染性，而且疫情高峰時期醫(yī)院進出受限，限制了可取的樣本數(shù)量，僅在31個位點獲取到近40份樣本。盡管有這些局限性，研究人員在結論中強調，其結果表明室內通風、開放空間、防護服消毒、正確使用并消毒廁所區(qū)域，可以有效減少空氣中的新冠病毒核酸，降低感染風險[1]。

■4月25日，澳門科技大學、四川大學、清華大學、中山大學等多機構聯(lián)手合作，在Cell在線發(fā)表題為“Clinically Applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography”的研究論文，該研究使用來自4154名患者的大型計算機斷層掃描（CT）數(shù)據(jù)庫，開發(fā)了可以診斷新冠肺炎并將其與其他常見肺炎和正常對照區(qū)分開的AI系統(tǒng)。AI系統(tǒng)可以幫助放射科醫(yī)生和醫(yī)生進行快速診斷，尤其是在醫(yī)療系統(tǒng)超負荷的情況下。 

重要的是，該研究的AI系統(tǒng)識別了與新冠肺炎病變特性相關的重要臨床標志物。連同臨床數(shù)據(jù)，AI系統(tǒng)能夠提供準確的臨床預后，可以幫助臨床醫(yī)生考慮適當?shù)脑缙谂R床治療并適當?shù)胤峙滟Y源。該研究已經在全球范圍內提供了此AI系統(tǒng)，以協(xié)助臨床醫(yī)生應對COVID-19[2]。

■4月24日，第二軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院聯(lián)合上海交通大學在Nature Communications上發(fā)表研究論文“Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig”，提出了將人ACE2胞外結構域與IgG1的Fc區(qū)段構建重組蛋白，以高親和力結合SARS-Co和SARS-CoV-2，有望深入研究用于新冠病毒診斷、防治。血管緊張素轉化酶2（ACE2）作為細胞受體介導SARS、SARS-CoV-2的感染，同時ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的重要分子，參與體液調節(jié)、維持心腎功能穩(wěn)態(tài)。之前的研究已表明重組ACE2具有良好的藥理學活性，對急性肺損傷和急性高血壓有保護作用，而且抑制炎癥損傷，但是在體內維持時間很多。為了延長重組ACE2的半衰期，研究者分別將ACE2、ACE2突變體（2個關鍵的組氨酸位點突變?yōu)樘於彼嵛稽c，催化活性減弱）的胞外區(qū)域與人IgG1 Fc融合為ACE2-Ig、mACE2-Ig。通過BIAcore結合實驗（基于表面等離子共振技術的生物芯片分析）證實了兩種融合蛋白對SARS、SARS-CoV-2 RBD（受體結合結構域）區(qū)域都有高親和力，與對照Fc融合蛋白有相似熱穩(wěn)定性。通過靜脈注射小鼠，進行藥代動力學分析，發(fā)現(xiàn)融合蛋白在小鼠體內有高穩(wěn)定性[3]。

■4月24日，歐洲和北美的多個研究機構組成的研究團隊在Cell上在線發(fā)表題為“Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2”的研究論文。論文指出，先前的多項研究均暗示ACE2在新冠病毒引起的疾病里，扮演了重要而復雜的角色。一方面，ACE2是新冠病毒進入細胞所識別的受體。在小鼠模型里，ACE2表達水平越高，疾病就會越嚴重；另一方面，ACE2還有一定的保護作用。如果ACE2表達水平很低，小鼠的肺部損傷就會更嚴重。

這些觀察讓研究人員們產生了一個大膽的想法——使用體外純化的重組人類ACE2蛋白，能不能預防新冠病毒的感染？為了檢驗這個想法，研究人員們先是分離出了新冠病毒，再用它們去感染培養(yǎng)的細胞。有意思的是，如果病毒在感染細胞之前，先和重組人類ACE2蛋白接觸30分鐘，這些病毒的感染能力就會明顯削弱。相反，如果加入的是新冠病毒無法特異結合的鼠類ACE2蛋白，就無法起到抑制新冠病毒感染的效果。

在腎臟模型中，這種抑制能力還表現(xiàn)出了劑量相關性——加入的ACE2蛋白濃度越高，抑制能力就越好。而安全性的初步數(shù)據(jù)也表明，無論是毛細血管模型還是腎臟模型，體外加入的ACE2蛋白，都沒有產生毒性。

總結來看，這些結果表明可溶性的ACE2有望抑制新冠病毒，防止它們進入細胞。在各種“老藥新用”遲遲得不到臨床驗證，疫苗又需要12-18個月才能誕生的當下，這項研究無疑帶來了一種預防病毒感染的新思路。當然，僅憑這些細胞實驗和類器官實驗的結果，是遠遠不夠的。為了驗證它的預防潛力，我們還需要進行更多的探索[4]。

■4月22日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院婦產科曾萬江、馮玲、Wu Jianli等人在The Lancet Infectious Diseases在線發(fā)表題為“No SARS-CoV-2 detected in amniotic fluid in mid-pregnancy”的研究論文，該研究報告了兩名在懷孕早期被診斷出患有COVID-19的孕婦的羊水中SARS-CoV-2的檢測結果，發(fā)現(xiàn)結果呈現(xiàn)陰性。2020年3月23日，這兩名患者均處于妊娠中期，血清中SARS-CoV-2總抗體呈陽性，而咽拭子SARS-CoV-2 RNA呈陰性。3月26日，通過經皮超聲監(jiān)測的羊膜穿刺術從患者身上收集了羊水樣本。3月26日患者羊水的RT-PCR檢測結果為陰性，羊水中SARS-CoV-2 IgM和IgG的檢測結果均為陰性。盡管在這兩名患者的羊水中未檢測到SARS-CoV-2，但由于多種原因，不能排除早孕和中孕期間垂直傳播的可能性。希望這些發(fā)現(xiàn)將有助于理解妊娠早期SARS-CoV-2在子宮內垂直傳播的潛力[5]。 

■4月15日，Circulation在線發(fā)表了武漢大學李紅良教授與加拿大渥太華大學心臟中心的Peter P. Liu教授合作的題為“The Science underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System”的深度綜述文章。該文章圍繞COVID-19對心血管系統(tǒng)的影響，從臨床和基礎的角度對COVID-19進行了系統(tǒng)地梳理和闡述。

研究表明，在糖尿病、高血壓以及心衰患者中ACE2的表達量和活性顯著增高。另外，ACE2的表達水平具有明顯的性別差異，即男性患者的死亡率高于女性。在心衰患者中，男性外周循環(huán)的ACE2明顯高于女性。ACE2能夠將AngII水解成Ang 1-7，后者作用于Mas受體，發(fā)揮拮抗Ang II/AT1R的效應，如降低血壓、舒張血管、抑制炎癥和氧化應激等。SARS-CoV-2的感染引起ACE2的降低，使RAS系統(tǒng)的平衡向AngII/AT1R偏移，促進組織損傷。盡管目前并沒有確切的證據(jù)評估，RAS系統(tǒng)抑制劑，如ACEIs/ARBs類藥物對COVID-19患者的利弊，多數(shù)醫(yī)療組織推薦具有ACEIs/ARBs用藥指征的患者繼續(xù)使用該類藥物。本團隊大樣本臨床研究證實，對于有用藥指征的COVID-19患者（如高血壓），ACEIs/ARBs的使用益處大于風險。

血管平滑肌細胞上表達ACE2和TMPRSS2，也是新冠病毒的潛在感染靶點。COVID-19患者的病理分析結果發(fā)現(xiàn)，在肺臟和其它受累組織中均存在微血管炎癥和微血栓形成。此外，巨噬細胞的活化和內皮細胞的功能失調也對微血管炎癥和微血栓形成起著推波助瀾的作用。微血管炎癥和微血栓形成能夠加重患者的缺氧狀態(tài)，促進組織損傷，嚴重影響患者預后。針對合并微血管炎癥和微血栓形成的患者，如實驗室檢查發(fā)現(xiàn)IL-6和D-二聚體顯著升高，應盡早考慮抗炎和抗凝藥物的治療，改善患者預后。

8-28%的COVID-19患者伴有肌鈣蛋白的升高，提示心肌損傷的發(fā)生。合并心肌損傷的COVID-19患者，死亡率顯著上升，表明心肌損傷和患者的預后密切相關。部分患者可能伴有心臟的直接受累，包括心肌病、心肌炎或心力衰竭，影響患者的總體預后，早期識別和干預能夠顯著改善患者的臨床結局。疑似急性心肌炎和心肌病的患者，心臟磁共振成像檢查具有一定的價值。對于合并心衰的患者，應該考慮應用包括RAS抑制劑在內的相關治療藥物。

心律失常是COVID-19患者的另一種常見并發(fā)癥。研究表明，ICU收治的COVID-19患者中，房顫發(fā)生率高達50%，這些患者也伴有室性心律失常和心臟驟停。COVID-19患者心律失常的高發(fā)生率可部分歸因于患者在病毒感染時的代謝紊亂、缺氧、神經激素及炎癥應激，也可能與潛在的心肌炎和治療藥物的副作用有關[6]。

參考文獻：

[1] Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y. et al. Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2271-3

[2] Kang Zhang et al. Clinically applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography. Cell, 2020, DOI:10.1016/j.cell.2020.04.045

[3] Lei, C., Qian, K., Li, T. et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig. Nat Commun 11, 2070 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16048-4

[4] Vanessa Monteil et al. Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell, 2020, DOI:10.1016/j.cell.2020.04.004

[5] Nan Yu,  Wei Li, et al. No SARS-CoV-2 detected in amniotic fluid in mid-pregnancy, The Lancet Infectious Diseases, 2020, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30320-0

[6] Hongliang Li，et al. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System. Circulation. 2020, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549

綜合整理 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉化中心、綜合部

來源 | 武漢大學動物實驗中心、藥明康德、iNature

編輯 | 鮑啦